利用基因組編輯系統(tǒng)CRISPR，麻省理工學(xué)院和中國(guó)的研究人員設(shè)計(jì)了獼猴來(lái)表達(dá)與自閉癥和人類(lèi)其他神經(jīng)發(fā)育障礙相關(guān)的基因突變。這些猴zi表現(xiàn)出一些行為特征和大腦連接模式，類(lèi)似于具有這些條件的人類(lèi)。
自閉癥和其他神經(jīng)發(fā)育障礙的小鼠研究已經(jīng)產(chǎn)生了已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行過(guò)測(cè)試的候選藥物，但它們都沒(méi)有成功。由于迄今為止的良好記錄，許多制藥公司已放棄測(cè)試此類(lèi)藥物。
然而，這種新型模型可以幫助科學(xué)家們?yōu)槟承┥窠?jīng)發(fā)育障礙開(kāi)發(fā)更好的治療方案，他是麻省理工學(xué)院麥戈文腦研究所的成員James W.和Patricia Poitras神經(jīng)科學(xué)教授。這項(xiàng)研究的資深作者。
“我們的目標(biāo)是產(chǎn)生一個(gè)模式，幫助我們更好地了解孤獨(dú)癥的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，并終發(fā)現(xiàn)，將更加翻譯給人類(lèi)的治療方案，”豐，誰(shuí)也是Broad研究院的機(jī)構(gòu)成員說(shuō)：麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)以及布羅德斯坦利精神病研究中心的資深科學(xué)家。
“我們迫切需要新的治療方案來(lái)治療自閉癥譜系障礙，迄今為止小鼠的治療方法令人失望。雖然小鼠研究仍然非常重要，但我們相信靈長(zhǎng)類(lèi)遺傳模型將幫助我們開(kāi)發(fā)更好的藥物，甚至可能用于基因治療。一些嚴(yán)重形式的自閉癥，“麻省理工學(xué)院麥戈文腦研究所所長(zhǎng)羅伯特·德西蒙說(shuō)，多麗絲和唐伯基神經(jīng)科學(xué)教授，以及該論文的作者。
深圳市先進(jìn)技術(shù)研究院的Huihui Zhou，中山大學(xué)的Andy Peng Xiang和華南農(nóng)業(yè)大學(xué)的Shihua Yang也是這項(xiàng)研究的作者，該研究出現(xiàn)在6月12日的Nature版網(wǎng)絡(luò)版上。該論文的主要作者是前麻省理工學(xué)院博士后楊zhou，麻省理工學(xué)院研究科學(xué)家Jitendra Sharma，博士研究所組長(zhǎng)Rogier Landman和中山大學(xué)的瓊克。該研究團(tuán)隊(duì)還包括腦部和認(rèn)知科學(xué)系的Paul和Lilah E. Newton教授，以及麻省理工學(xué)院Picower學(xué)習(xí)和記憶研究所的成員Mr。
基因變種
科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了數(shù)百種與自閉癥譜系障礙相關(guān)的遺傳變異，其中許多變異只能帶來(lái)很小的風(fēng)險(xiǎn)。在這項(xiàng)研究中，研究人員專(zhuān)注于一個(gè)具有強(qiáng)烈關(guān)聯(lián)的基因，稱(chēng)為Shank3。除了與自閉癥有關(guān)外，Shank3的突變或缺失還可引起相關(guān)的罕見(jiàn)疾病，稱(chēng)為Phelan-McDermid綜合征，其常見(jiàn)的特征包括智力殘疾，言語(yǔ)和睡眠受損以及重復(fù)行為。這些人中的大多數(shù)也被診斷患有自閉癥譜系障礙，因?yàn)樵S多癥狀重疊。
Shank3編碼的蛋白質(zhì)存在于突觸中 - 腦細(xì)胞之間的連接點(diǎn)，允許它們相互通信。它在稱(chēng)為紋狀體的大腦的一部分中特別活躍，其涉及運(yùn)動(dòng)計(jì)劃，動(dòng)機(jī)和習(xí)慣行為。Feng和他的同事之前曾研究過(guò)Shank3突變的小鼠，發(fā)現(xiàn)它們顯示出一些與自閉癥有關(guān)的特征，包括避免社交互動(dòng)和強(qiáng)迫性重復(fù)行為。
馮說(shuō)，盡管小鼠研究可以提供有關(guān)疾病分子基礎(chǔ)的大量信息，但使用它們來(lái)研究神經(jīng)發(fā)育障礙也存在缺陷。特別是，小鼠缺乏高度發(fā)達(dá)的前額葉皮層，這是許多*的靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物特征的所在，例如做出決定，保持集中注意力，以及解釋經(jīng)常受腦部疾病影響的社交線索。
CRISPR基因組編輯技術(shù)的xin發(fā)展提供了一種將基因變體設(shè)計(jì)成獼猴的方法，這在以前很難做到。CRISPR由稱(chēng)為Cas9的DNA切割酶和將酶引導(dǎo)至基因組特定區(qū)域的短RNA序列組成。它可用于破壞基因或在特定位置引入新的基因序列。
位于中國(guó)的研究小組的成員，靈長(zhǎng)類(lèi)繁殖技術(shù)比美國(guó)更先進(jìn)，將CRISPR成分注入受精獼猴卵，產(chǎn)生帶有Shank3突變的胚胎。
麻省理工學(xué)院的大部分?jǐn)?shù)據(jù)進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)具有Shank3突變的獼猴表現(xiàn)出與具有突變基因的人類(lèi)相似的行為模式。他們往往在夜間經(jīng)常醒來(lái)，他們表現(xiàn)出重復(fù)的行為。與其他獼猴相比，他們的社交互動(dòng)也更少。
磁共振成像(MRI)掃描也揭示了與自閉癥譜系障礙相似的人類(lèi)模式。神經(jīng)元顯示紋狀體和丘腦的功能連接性降低，丘腦傳遞感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)信號(hào)，并且還參與睡眠調(diào)節(jié)。與此同時(shí)，其他地區(qū)的連通性也得到了加強(qiáng)，包括感覺(jué)皮層。
藥物開(kāi)發(fā)
在接下來(lái)的一年里，研究人員希望開(kāi)始測(cè)試可能影響自閉癥相關(guān)癥狀的治療方法。他們還希望識(shí)別生物標(biāo)志物，例如MRI掃描中看到的*的功能性大腦連接模式，這將有助于他們?cè)u(píng)估藥物治療是否有效。
類(lèi)似的方法也可用于研究由充分表征的遺傳突變引起的其他類(lèi)型的神經(jīng)障礙，例如Rett綜合征和脆性X綜合征。脆性X是世界上常見(jiàn)的遺傳性智力殘疾形式，影響約4,000名男性中的1名和8,000名女性中的1名。Rett綜合癥是一種更為罕見(jiàn)且?guī)缀?影響女孩的疾病，會(huì)嚴(yán)重?fù)p害語(yǔ)言和運(yùn)動(dòng)技能，還會(huì)引起癲癇發(fā)作和呼吸困難。
“鑒于鼠標(biāo)模型的局限性，患者確實(shí)需要這種進(jìn)步才能帶來(lái)希望，”馮說(shuō)。“我們不知道這是否能成功開(kāi)發(fā)治療方法，但我們將在未來(lái)幾年內(nèi)看到這有助于我們將實(shí)驗(yàn)室的一些研究結(jié)果轉(zhuǎn)化為診所。”
